Bei Spiel im Schatten trifft der britische Meisterdetektiv Sherlock Holmes auf seinen Erzfeind Dr. Moriarty. Er ist das kriminelle Genie in der Londoner Unterwelt, ein ebenbürtiger Bösewicht und Widersacher für Sherlock Holmes. Nur selten tritt er selbst in Erscheinung, meist zieht er im Hintergrund die Fäden. So auch, als der österreichische Kronprinz eines Tages tot aufgefunden wird und alles auf einen Selbstmord hindeutet. Nur Sherlock Holmes vermutet ein Verbrechen, das allerdings nur die Spitze einer weitverzweigten Verschwörung ist. Dieser Verdacht bestätigt sich, als auch die Zigeunerin Sim, die einzige Zeugin des Mordes, nur knapp einem Anschlag entgehen kann. Mit ihrer Hilfe reisen Sherlock Holmes und Doktor Watson durch halb Europa, um die Pläne Moriartys, der den Lauf der Geschichte verändern will, zu durchkreuzen.
Sherlock Holmes und sein Partner Dr. Watson haben es geschafft, einen der kaltblütigsten Mörder des 19. Jahrhunderts festzunehmen. Lord Blackwood hat zahlreiche Menschen auf dem Gewissen und muss dafür nun selber am Galgen baumeln. Dies scheint ihm jedoch wenig auszumachen, denn er beherrscht die Kunst der schwarzen Magie und verspricht Holmes, dass er auch nach seinem Tod noch weitere Menschen ermorden wird. Holmes hält nicht viel von dieser Drohung, doch als plötzlich die Morde wieder losgehen, beschließt er, die Leiche Lord Blackwoods zu exhumieren. Dabei stellt sich erschreckenderweise heraus, dass jemand anderes in dessen Sarg liegt. Nun sind also wieder Holmes und Watson gefragt und müssen dem mysteriösen Treiben ein Ende setzen...
Leonard Shelby hat bei einem Unfall sein Kurzeitgedächtnis verloren. Zwar weiß er, wer er ist, doch er kann sich keine Namen, keine Begegnungen länger als ein paar Minuten merken. Sein Leben besteht aus einem Berg Notizen, Fotos und Tätowierungen, mit denen sein Körper übersät ist. Der Film beginnt mit einem Mord, festgehalten auf einem Polaroid. Der einzige Hinweis, dass Shelby den Mord begangen hat. Ein Mann ohne Gedächtnis kann von seiner Umwelt leicht missbraucht werden. Shelby versucht aus dem Wirrwarr von Notizen und Fotos das Geschehen zu entschlüsseln. Wenn er vor dem Spiegel steht, sieht er die Tätowierung: Finde den Mörder deiner Frau. Töte ihn.
Die Jurastudentin Darby Shaw mutmaßt in einer Abhandlung über die Ermordung zweier Richter des Obersten Gerichtshofs und die potentiellen Nutznießer dieser Tat. Ihr Freund und Rechtsprofessor Thomas Callahan übergibt das Dokument einem Bekannten, der für das FBI und die Regierung arbeitet. Darby scheint mit ihren Vermutungen genau ins Schwarze getroffen zu haben – nur knapp entkommt sie einem Mordanschlag, bei dem Thomas ums Leben kommt. Auf der Flucht vor ihren Verfolgern erhält Darby Unterstützung von dem Reporter Gray Grantham, mit dem sie der Verschwörung auf den Grund geht.