Bei Spiel im Schatten trifft der britische Meisterdetektiv Sherlock Holmes auf seinen Erzfeind Dr. Moriarty. Er ist das kriminelle Genie in der Londoner Unterwelt, ein ebenbürtiger Bösewicht und Widersacher für Sherlock Holmes. Nur selten tritt er selbst in Erscheinung, meist zieht er im Hintergrund die Fäden. So auch, als der österreichische Kronprinz eines Tages tot aufgefunden wird und alles auf einen Selbstmord hindeutet. Nur Sherlock Holmes vermutet ein Verbrechen, das allerdings nur die Spitze einer weitverzweigten Verschwörung ist. Dieser Verdacht bestätigt sich, als auch die Zigeunerin Sim, die einzige Zeugin des Mordes, nur knapp einem Anschlag entgehen kann. Mit ihrer Hilfe reisen Sherlock Holmes und Doktor Watson durch halb Europa, um die Pläne Moriartys, der den Lauf der Geschichte verändern will, zu durchkreuzen.
Der Archäologe Dr.Henry Jones wird, nachdem er von seinem französischen Kollegen Belloq nach einer Bergung aus einem Aztekengrab hereingelegt wurde, von Regierungsagenten auf die Bundeslade angesetzt, das Behältnis in dem Moses' Gesetzestafeln aufbewahrt wurden.Laut Geheiminformationen suchen die Nazis nach der Lade, da sie den Besitzer unbesiegbar machen soll. Jones, genannt Indiana Jones, reist daraufhin nach Nepal, wo er einen alten Kollegen aufspüren will, jedoch nur dessen Tochter findet, die sich an ihn ranhängt. Ein altes Schmuckstück führt sie nach Ägypten, wo die Nazis mit Belloqs Hilfe bereits Ausgrabungen vornehmen. So kommt es zum Wettlauf um die Auffindung der Quelle der Seelen, wo die Lade stehen soll. Doch auch nachdem die Lade aus der schlangenverseuchten Quelle geborgen ist, ist das Spiel noch lange nicht vorbei....