1957 in der Wüste Nevadas, der Kalte Krieg ist in vollem Gange und Indiana Jones den Russen in die Hände gefallen. Indy gelingt die Flucht, doch die Russen – unter der Führung von Irina Spalko, Stalins Lieblingsagentin und ihres Zeichens Parapsychologin, - entwenden ein mysteriöses Skelett, das offenbar in Verbindung mit dem Verschwinden von Indys altem Freund und Kollegen Harold Oxleys steht, der in Peru verschollen ist. Gemeinsam mit Oxleys Ziehsohn Mutt macht sich Indy im Dschungel des Amazonas auf die Suche nach dem legendären Kristallschädel, dem magische Kräfte nachgesagt werden und der Oxley offenbar in den Wahnsinn getrieben hat. Eine Schatzsuche auf Leben und Tod beginnt.
Als ein gefürchteter russischer Führer aus der Gefangenschaft ausbricht und John McClanes Sohn Jack in die Ereignisse verwickelt wird, reist John nach Russland. Dort will er mittels frecher Sprüche und Waffeneinsatz seinen Spross, mit dem er bislang wenig Kontakt hatte, aus der Gefahrenzone retten. Wie sich herausstellt, ist sein Sohn jedoch alles andere als der von John McClane erwartete Waschlappen geworden. Hier ist der Apfel nicht weit vom Stamm gefallen, denn ohne Johns Wissen wurde Jack zu einem kaltschnäuzigen CIA-Agenten ausgebildet und ist ebenso hart im Nehmen wie sein alter Herr. Mit von der Partie ist ein Russe namens Komorov, hinter dem die gesamte russische Unterwelt her ist. Gemeinsam sieht sich das taffe Vater-Sohn-Duo mit Unterstützung von Komorov der halben Sowjet-Armee gegenüber, die einen Machtwechsel in Russland anstrebt…